Длительный COVID (или постковидный синдром) — это состояние проявляющееся совокупность долгосрочных симптомов, которое развивается у 10–20% пациентов с COVID-19. Наиболее распространенные проявления постковидного синдрома включают респираторные и сердечно-сосудистые симптомы, утомляемость и непереносимость физических нагрузок^1,2. Длительный COVID часто ассоциируется с фибротическими рентгенологическими изменениями легких и рестриктивными легочными изменениями, которые в совокупности известны как легочные осложнения после перенесенного COVID-19 ³ .

Гиалуроновая кислота (ГК), основной компонент внеклеточного матрикса, идентифицируется как ключевой медиатор воспаления и фиброза. Исследования показывают, что воздействие на ГК с помощью гиалуронидаз уменьшает воспаление и препятствует образованию фиброза, особенно в моделях фиброза легких ^4,5. Более того, избыточная продукция ГК способствует развитию как острого, так и постострого COVID-19 ⁶.

Лонгидаза® (бовгиалуронидаза азоксимер) — это полимер-конъюгированная гиалуронидаза с благоприятным профилем безопасности, подтвержденным более чем 3 миллионами доз, произведенных за 20 с лишним лет для 8 стран мира.

Недавно проведенное исследование продемонстрировало эффективность препарата Лонгидаза® в улучшении легочной функции и переносимости физических нагрузок у пациентов с остаточными изменениями в легких после перенесенного COVID-19 ⁷.

Мы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование «Long-CoV-III» для дальнейшей оценки возможного влияния препарата Лонгидаза® на легочные осложнения после перенесенного COVID-19.

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование у пациентов с остаточными изменениями в легких и рестриктивными легочными заболеваниями, одышкой и десатурацией кислорода в покое или после физической нагрузки. Исследование проводилось в 37 центрах. Было рандомизировано 392 пациента в 2 группы в соотношении 1:1. Пациенты получали внутримышечные инъекций Лонгидаза® (3000 МЕ) или плацебо каждые 5 дней в течение 71 дня. После завершения терапии пациенты переходили в 109-дневное последующее наблюдение. Эффективность оценивалась в полной аналитической выборке из 376 пациентов, которые успешно завершили исследование.

В итоге 392 пациента были рандомизированы в исследовании и получали Лонгидазу ® или плацебо; 382 пациента завершили исследование. Все рандомизированные пациенты были включены в анализ безопасности, в то время как Полный набор анализа (FAS популяция) включал 376 пациентов (186 Лонгидаза ®, 190 плацебо). Пациенты были исключены из FAS популяции в первую очередь из-за несоответствия критериям рестриктивного заболевания легких (ФЖЕЛ<80%, ОФВ1/ФЖЕЛ>70%).

• Изменение значений показателя ФЖЕЛ (% от долж.) по сравнению с исходными значениями по данным спирометрии после завершении курса терапии к 71 дню

• Изменение значений ФЖЕЛ (% от долж.) по сравнению с исходным значением после завершения периода наблюдения к 180 дню
• Доля пациентов с увеличением значения показателя ФЖЕЛ (% от долж.) на 10% и более по сравнению с исходными значениями после завершения курса терапии к 71 дню и периода наблюдения к 180 дню.

• Доля пациентов, у которых наблюдается десатурация капиллярной крови при физической нагрузке (определяемая как снижение SpO2 ≥4% после выполнения 6-минутного теста ходьбы (6-МШТ)) после завершения курса терапии к 71 дню и периода наблюдения к 180 дню.
• Доля пациентов с изменением выраженности одышки при оценке по шкале Борга после 6-МШТ после по сравнению с исходными значениями на ≥ 2 балла после завершения курса терапии к 71 дню и периода наблюдения к 180 дню.
• Доля пациентов с увеличением пройденной дистанции в 6-МШТ на 50 м и более по сравнению с исходными значениями после завершения курса терапии к 71 дню и периода наблюдения к 180 дню
• Доля пациентов с уменьшением выраженности одышки при оценке по шкале mMRC по сравнению с исходными значениями на ≥ 1 балл после завершения курса терапии к 71 дню и периода наблюдения к 180 дню.

Для анализа подгрупп пациенты были стратифицированы по дате начала COVID-19 (до 14 февраля 2022 г. или после этой даты); по возрасту (≤60 лет по сравнению с >60 лет); по полу; по наличию сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, определенных по классам систем органов MedDRA.

Применение Лонгидаза® приводило к более быстрому восстановлению ФЖЕЛ у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (n=281, diff=-3,31%, p=0,042) и у пациентов с более ранней инфекцией COVID-19 (n=188, diff=-4,17%, p=0,021). В общей популяции в группе Лонгидаза® наблюдался незначительный тренд прироста ФЖЕЛ.

Лонгидаза® приводила к значимому повышению доли пациентов с 10% увеличением ФЖЕЛ среди женщин всех возрастов, пациентов старше 60 лет и пациентов с эссенциальной гипертензией к 180 дню.

В общей популяции в группе Лонгидаза® наблюдалась тенденция к увеличению доли пациентов, достигших ≥10% роста ФЖЕЛ. На 180-й день 68% пациентов в группе Longidaza ® и 58,4% пациентов в группе плацебо показали по крайней мере 10% увеличение ФЖЕЛ от исходного уровня (OR=1,51; p=0,058).

Препарат Лонгидаза® значимо снижал доли пациентов, испытывающих десатурацию и одышку после теста с шестиминутной ходьбой (6-МШТ) на 71-й и 180-й дни.

Лонгидаза® ассоциировалась со значительным уменьшением одышки в состоянии покоя и тенденцией к увеличению дистанции, пройденной в тесте 6-МШТ к 180-му дню.

У семидесяти трех (37%) из 196 пациентов в группе Лонгидаза ® и у 49 (25%) из 196 пациентов в группе плацебо наблюдались нежелательные явления во время исследования. Восемь несерьезных нежелательных явлений у семи пациентов были признаны, как связанные с Лонгидазой®. К ним относились три реакции в месте инъекции и отдельные случаи повышения уровня аланинаминотрансферазы, С-реактивного белка, тромбоцитопении, крапивницы и стенокардии. У одного участника, получавшего плацебо, наблюдался случай тромбоцитопении, который считался связанным с лечением. У трех пациентов в группе Лонгидаза ® наблюдались серьезные нежелательные явления, но они не были связаны с Лонгидазой®. Нежелательные явления привели к прекращению терапии у пяти пациентов, получавших Лонгидазу ®, и у одного пациента в группе плацебо.